Leukæmi-lægemidlet Alemtuzumab (Campath) har vist positive virkninger hos sklerosepatienter. Midlet er godkendt til behandling af en helt anden sygdom, kronisk lymfatisk B-celle-leukæmi. Ifølge en flerårig fase-II-undersøgelse er dette lægemiddel effektivt i det tidlige stadie af multipel sklerose. Men der er alvorlige sikkerhedsproblemer, som man må holde skarpt øje med.

Alemtuzumab er en menneske-version af et monoklonalt antistof, som er rettet mod CD52-molekylgruppen på immunsystemets lymfocytter og monocytter. Sklerose skyldes netop angreb fra immunceller på nervecellerne og deres fedtskeder.  

Lægemidlet Alemtuzumab blev godkendt af den amerikanske sundhedsstyrelse FDA i 2001 til brug for patienter med en kronisk form af lymfatisk B-celle-leukæmi, hvis patienten allerede var blevet forsøgt behandlet med alkylerende lægemidler og ikke har kunnet behandles med fludarabin-terapi.

Genzyme, der er producent af lægemidlet, advarer mod ikke-godkendt brug af alemtuzumab for multipel sklerose. Firmaet siger, at midlet kun bør anvendes til sklerosepatienter i en kontrolleret, klinisk undersøgelsessituation.

For at vurdere effekten hos patienter med tidlig og ubehandlet multipel sklerose med tilbagevendende anfald udvalgte forskerne på tilfældig måde 223 patienter til at modtage årlige cyklusser af alemtuzumab – fordelt på to grupper, idet 113 patienter "kun" fik en dosis af 12 mg og 110 patienter fik den dobbelte dosis på 24 mg. En kontrolgruppe på 111 patienter fik 44 mikrogram gennem huden af beta-1a-interferon (en standardbehandling) tre gange om ugen.

Alemtuzumab blev givet som indsprøjtning i en blodåre i fem på hinanden følgende dage i løbet af den første måned og i tre på hinanden følgende dage efter 1 år og efter 2 år.

Undersøgelsen blev gennemført i USA og Europa, ialt på 49 europæiske og amerikanske forskningscentre.

Konklusionen på undersøgelsen er, at lægemidlet i signifikant omfang – med 71% – nedsatte handicappets fremadskiden. Antallet af tilbagefald blev nedsat med 74% sammenlignet med standardbehandlingen med beta-1a-interferon (Rebif) hos de patienter, som havde gentagne tilbagefald  (sandsynlighedstallet p <0,001 for begge tal).

De patienter, som blev behandlet med alemtuzumab, syntes ligefrem at genvinde nogle af deres tabte funktioner. De havde betydeligt færre læsioner i nervesystemet (P = 0,005), og når man sammenlignede hjerneskanninger fra det første år med det tredie år var der signifikant forbedret hjernevolumen fra 1 år til 3 år efter behandlingsstart (p = 0,02).

Undersøgelsen konstaterer, at alemtuzumab i betydelig grad forsinkede ophobningen af handicap hos sklerosepatienterne. Tilbagefaldshastigheden var også markant mindre, når man sammenlignede med standardbehandling med beta-1a-interferon.

Forskerne understreger, at selv om alemtuzumab er blevet godkendt af FDA for kronisk lymfatisk B-celle-leukæmi, er dets anvendelse til behandling af multipel sklerose stadig på undersøgelsesstadiet.

Dette understreges af, at behandlingen ikke var uden alvorlige bivirkninger for nogle af patienterne: Næsten en fjerdedel af de alemtuzumab-behandlede patienter (22.7%) fik autoimmun-betingede bivirkninger sammenlignet med 2.8% i kontrolgruppen (p <0,001). Faktisk valgte man at indstille alemtuzumab-behandlingen før tiden på grund af rapporter om immun-thrombocytopeni-purpura hos tre patienter, hvoraf én døde. Ved immun-thrombocytopeni-purpura binder autoantistoffer sig til overfladeproteiner på blodpladerne, hvilket resulterer i ødelæggelse af blodpladerne. 

I en ledsagende redaktionel artikel i New England Journal of Medicine beskriver Stephen Hauser, MD, fra San Francisco universitet, imidlertid virkningen af lægemidlet som dramatiske – samtidig med, at han understreger, at "giftvirkningerne i forbindelse med alemtuzumab i betydelig grad dæmper enhver begejstring for en rutinemæssig anvendelse hos patienter med multipel sklerose, indtil der foreligger mere viden om den langsigtede sikkerhed og om virkningen er varig."

To fase III-forsøg er dog i øjeblikket i gang over hele verden. Den ene undersøgelse er med ikke tidligere behandlede patienter. I den anden undersøgelse har patienter stadige tilbagefald trods behandling med den gængse førstevalgsmedicin. Begge disse undersøgelser foretages under overvågning af, om der sker udvikling af den farlige immun-thrombocytopeni-purpura.

Her er nogle mere detaljerede oplysninger om undersøgelsesresultatet:

Sammenlignet med beta-1a-interferon reducerede alemtuzumab i signifikant omfang udviklingen af handicap hos patienterne (9% mod 26.2%) samt hyppigheden af tilbagefald på årsbasis (0,10 overfor 0,36).

Andelen af patienter, som forblev fri for tilbagefald i 3 år, var 52% for kontrolgruppen, og hele 80% for den patientgruppe, der fik alemtuzumab (p <0,001).

Den gennemsnitlige handicap-score på en Expanded Disability Status 10-punktsskala forbedredes med 0,39 point med alemtuzumab i 3 år – en klinisk signifikant ændring ifølge forskerne – og blev omvendt forværret med 0,38 point i kontrolgruppen (p <0,001).

Bivirkningerne var mere almindelige i alemtuzumab-gruppen (7.2% overfor 5.3% i beta-1a-interferon-gruppen, p <0,01), selv om hyppigheden af ophør, der skyldtes indtrufne forhold, var højere med beta-1a-interferon (12.1% overfor 1.4% i alemtuzumab-gruppen, p <0,001).

Alemtuzumab-behandlede patienter var mere tilbøjelige til at få infektioner (65,7% overfor 46,7% i beta-1a-interferon-gruppen, p <0,01), forhøjet stofskifte (hyperthyroidisme) (14.8% overfor 0,9% i beta-1a-interferon-gruppen, p <0,001), og for lavt stofskifte (hypothyreoidisme) (6.9% overfor 0,9% i beta-1a-interferon-gruppen, p <0,05).

Patienterne i kontrolgruppen, der som sagt havde fået behandling med beta-1a-interferon, var mere tilbøjelige til at have reaktioner på injektionsstedet (54,2% overfor 3.2% i alemtuzumab-gruppen, p <0,001), abnorm leverfunktion-tal (15% overfor 2.3% i alemtuzumab-gruppen, p <0,001), influenzalignende sygdom (27.1% overfor 3.7% i alemtuzumab-gruppen, p <0,001), og neurologiske problemer (66,4% overfor 51,4% i alemtuzumab-gruppen, p <0,05).

Der var ingen signifikante forskelle i resultaterne mellem de to doser af alemtuzumab.

Men som sagt fik ca. 23% af de alemtuzumab-behandlede patienter autoimmun-betingede bivirkninger, heriblandt tre, som fik immun-thrombocytopeni-purpura, hvoraf én døde på grund af ødelagte blodplader. 

"Vores resultater rejser det vanskelige spørgsmål, om man bør udsætte unge voksne med sklerose, der endnu kun har handicap i mindre grad, for et stof, der potentielt kan give alvorlige bivirkninger," sagde forskerne.

Forskerne konkluderede, at gentagen brug af alemtuzumab altid bør ledsages af foranstaltninger, der tidligt kan opdage eventuelle tilfælde af immun-thrombocytopeni-purpura.

I sin redaktionelle artikel skriver Dr. Hauser, at "den nuværende undersøgelse … kombineret med tidligere banebrydende undersøgelser af Alastair Compston og hans kolleger om brugen af alemtuzumab, fremhæver værdien af meget aggressive behandlinger i begyndelsen af sygdomsprocessen på et tidspunkt, hvor flertallet af inflammatoriske nerveskader stadig er ikke-målelige, og hvor handicap stadig er fraværende eller blot forekommer i mild grad hos de fleste patienter. "

Men han understregede samtidig behovet for at sikre sig, at lægemidlet faktisk viser sig at have denne kraftige virkning, og at der kan opnås stor sikkerhed mod alvorlige bivirkninger på grundlag af mere langsigtede undersøgelser, før markedsføring af alemtuzumab kan indgå i behandlingsberedskabet til multipel sklerose.

Undersøgelsen blev støttet af Genzyme, der fremstiller alemtuzumab, og Bayer Schering Pharma. Alasdair Coles, Ph.D., fra Addenbrooke’s Hospital,  rapporterer at have modtaget konsulent-  og foredragshonorar og fondsmidler fra Genzyme og hans medforfattere rapporterer at have potentielle interessekonflikter med firmaerne Genzyme, Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, BioPartners, Schering eller Novartis. Fem medforfattere er ansat af Genzyme. Dr. Hauser rapporterer at have modtaget konsulenthonorarer fra Wyeth og Perlegen og fondsmidler fra GlaxoSmithKline og Biogen Idec.

Artiklen er bragt d. 23 oktober 2008 i New England Journal of Medicine. 

Kilder:

Coles A, et al "Alemtuzumab versus interferon beta-1a in early multiple sclerosis" N Engl J Med 2008; 359: 1786-1801.

Hauser S "Multiple lessons for multiple sclerosis" N Engl J Med 2008; 359: 1838-1841.

http://www.medpagetoday.com/Neurology/MultipleSclerosis/11417

BioNyt nr. 142: Ormekur mod sklerose. (www.bionyt.dk/142)